毛穆之,字宪祖,小字虎生(《晋书》因避唐高祖祖父李虎之讳改作武生),荥阳阳武(今河南原阳)人,征虏将军、豫州刺史毛宝长子,东晋将领。毛穆之从桓温平蜀取洛,多有战功,后从温伐燕,凿钜野百余里,引汶会于济川。前秦围襄阳时奉命往救,始至而朱序败,后救援梁、益二州,抵御前秦,病卒于巴东。因与哀靖皇后王穆之同名而称字,后又因权臣桓温母亲孔氏名字有“宪”字而再称小字。故此史书中又称毛宪祖和毛虎生。
毛穆之果敢坚毅,很有其父毛宝的风范,最初担任安西将军庾翼的参军。咸康五年(339年),毛穆之的父亲毛宝阵亡,毛穆之继承父亲州陵县开国侯的爵位。
建元二年(344年)十一月,车骑将军、江州刺史庾冰病逝,庾冰之弟庾翼接管其部众。庾翼因家事国事难以兼顾,于是留下儿子庾方之担任建武将军,代替他镇守襄阳。由于庾方之年轻,庾翼担心他不能胜任该职,于是挑选可以信赖的将领辅佐他,便挑选毛穆之担任建武将军司马,辅佐庾方之。 庾翼自己返回夏口镇守。
永和元年(345年)七月,庾翼病逝,庾翼的部将干瓒、戴羲等人作乱,杀害冠军将军曹据。毛穆之与安西长史江虨、司马朱焘、将军袁真等人共同诛杀干瓒等人 ,平定叛乱。同年八月,徐州刺史桓温接替庾翼,担任安西将军、荆州刺史等职务,桓温复以毛穆之担任其参军。
永和三年(347年),毛穆之跟随桓温消灭成汉政权,因其功劳朝廷赐封他的次子为都乡侯。不久,升任扬武将军 (一作扬威将军)、颖川太守。
永和十二年(356年),毛穆之跟随桓温北伐后秦,收复洛阳(今河南洛阳),进入关中地区。桓温上表朝廷请求任命镇西将军谢尚为都督司州诸军事,镇守洛阳。桓温准备撤军时,因为谢尚还未到达,就留下毛穆之与督护陈午、河南太守戴施率领二千人的兵力戍守洛阳,保卫皇陵。
升平初年(357年),毛穆之升任督宁州诸军事、扬威将军、宁州刺史。
升平四年(360年),桓温受封南郡公,朝廷因毛穆之受封的州陵县隶属南郡,于是改封毛穆之为建安侯,并担任桓温的太尉参军,加任冠军将军,把招募的士兵配给他。
太和四年(369年),桓温北伐前燕,派毛穆之监督开凿河道一百多里,成功引汶水让桓温水军进入黄河。同年,桓温烧船撤退,任命毛穆之为督东燕四郡军事,兼任东燕太守,原官如旧。同年,豫州刺史袁真在寿春叛乱,投降前燕,桓温将要前往征讨。毛穆之以冠军将军之职兼任淮南太守,镇守历阳。
太和六年(371年),桓温攻陷寿春,平定袁真叛乱,袁真余党逃散,桓温于是任命毛穆之为督扬州之江西军事,兼任陈郡太守,以作安抚。晋简文帝即位后,调任毛穆之为督扬州之义成、荆州五郡、雍州之京兆七郡军事,襄阳、义成、河南三郡太守,将军如旧。毛穆之与其弟毛安之都是晋简文帝亲信。不久,进升兼任梁州刺史。但不久便因病解职,后以冠军将军身份召回京城。
宁康元年(373年),前秦攻打蜀地,梁州刺史杨亮、益州刺史周仲孙都不能抵抗前秦的攻势,各自都弃州逃走,周仲孙因益州失守而遭免官。桓冲于是让毛穆之督梁州之三郡军事、右将军、西蛮校尉、益州刺史,兼任建平太守、假节,守卫巴郡,以其子毛球为梓潼太守。毛穆之随后便与儿子毛球率军攻打前秦,但到巴西郡时,因缺粮而退屯巴东郡。
太元二年(377年),桓豁表任毛穆之为监沔北军事。
太元三年(378年),前秦将领彭超进攻彭城,毛穆之以将军身份为假节、监江北军事,镇守广陵。后升任右将军、宣城内史、假节,镇守姑孰。毛穆之认为驻防地靠近京都,不再有军事警报,不应当加节,上疏辞让,朝廷同意。
太元四年(379年),兖州刺史谢玄率兵救援彭城,成功令留守彭城的沛郡太守戴逯安全撤出彭城,然而彭城最终被前秦攻占。毛穆之在谢玄出兵后,奉诏接受荆州刺史桓冲节度。桓冲派毛穆之在沔水中游流动作战,以支援被围困在襄阳的朱序。同月,襄阳陷落,朱序被秦军俘虏。毛穆之于是率领三万兵进攻巴郡,派赵福、袁虞率水军沿江西上,以图救援被围困在魏兴的吉挹,但赵福等人被秦军击败,毛穆之退屯巴东郡 ,而魏兴后亦被秦军攻陷。不久,毛穆之病逝,朝廷追赠他为中军将军,谥号烈。
房玄龄等《晋书》“穆之果毅有父风。”
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